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一線抗結(jié)核藥

異福片

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異福片

沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司(簡(jiǎn)稱：紅旗制藥)成立于1964年，從80年代起專注于抗結(jié)核藥物的研發(fā)、生產(chǎn)、銷售與服務(wù)，經(jīng)過(guò)三十余年不懈努力已為超過(guò)1300萬(wàn)例結(jié)核病患者提供了優(yōu)質(zhì)的藥品與服務(wù)。

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異福片說(shuō)明書

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【藥品名稱】

通用名稱：異福片

英文名稱：Rifampinand Isoniazid Tablets

漢語(yǔ)拼音：Yifu Pian

【成份】

本品為復(fù)方制劑，每片含利福平0.3g，異煙肼0.15g。

【性狀】

本品為薄膜衣片，除去包衣后，顯橙紅色至暗紅色。

【適應(yīng)癥】

適用于治療各種類型的結(jié)核病。

【規(guī)格】

0.45g（利福平0.3g與異煙肼0.15g）

【用法用量】

飯前30分鐘或飯后2小時(shí)服用，通常體重大于50公斤者，每次2片，每日一次，連續(xù)用藥到細(xì)菌陰轉(zhuǎn)，臨床癥狀獲最大程度改善為止?；蜃襻t(yī)囑。

【不良反應(yīng)】

國(guó)外臨床研究資料表明：

利福平：利福平耐受良好，很少引起嚴(yán)重毒性反應(yīng)，每日或間斷服用本品可能發(fā)生的不良反應(yīng)有：

* 輕微、自限性的皮膚反應(yīng)。典型表現(xiàn)為皮膚發(fā)紅、瘙癢伴或不伴皮疹、較嚴(yán)重的皮膚過(guò)敏反應(yīng)并不常見。

* 胃腸反應(yīng)包括食欲不振、惡心、嘔吐、腹部不適和腹瀉。曾有利福平治療引起偽膜性腸炎的報(bào)道。

* 利福平可引起肝炎，應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能。

* 可發(fā)生血小板減少，伴或不伴紫癜，通常與利福平間歇治療有關(guān)，如有紫癜發(fā)生，立即停藥，則紫癜可消失，若出現(xiàn)紫癜后繼續(xù)用藥，有報(bào)道引起腦出血甚至死亡者。

嗜酸性粒細(xì)胞增多、中性粒細(xì)胞減少、水腫、肌無(wú)力和肌病在利福平治療期間也有少數(shù)病人發(fā)生。

下列反應(yīng)常發(fā)生于利福平間歇治療期間，很可能與免疫有關(guān)：

* 流感樣綜合癥包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、頭暈和骨痛等癥狀發(fā)作，常見于間歇治療后第3～6個(gè)月。發(fā)生頻率不一，若利福平劑量<25mg/kg，每周給藥一次者的間歇發(fā)生率可達(dá)50%。

* 氣短和喘鳴。

* 血壓降低和休克。

* 急性溶血性貧血。

* 急性腎功能衰竭，常由急性腎小管壞死或急性間質(zhì)性腎炎所致。

接受含利福平抗結(jié)核藥長(zhǎng)期治療的婦女偶有月經(jīng)紊亂的報(bào)道。

利福平可致尿、汗液、痰和眼淚呈紅色，應(yīng)預(yù)先告訴病人。隱形眼鏡片可永久染色。

異煙肼：異煙肼治療可發(fā)生嚴(yán)重有時(shí)甚至是致死性肝炎。異煙肼相關(guān)性多發(fā)性神經(jīng)炎表現(xiàn)有感覺異常、肌無(wú)力、腱反射消失等。但上述反應(yīng)在用異福片推薦日劑量時(shí)不常發(fā)生。各種血液學(xué)異常包括嗜酸性粒細(xì)胞增多、粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少和貧血等在異煙肼治療期間也有發(fā)生。胃腸道反應(yīng)包括惡心、嘔吐和上腹痛等。大劑量異煙肼可引起驚厥。其它神經(jīng)毒性反應(yīng)有中毒性腦病、視神經(jīng)炎和視神經(jīng)萎縮、記憶缺損和中毒性神經(jīng)病等。在常規(guī)劑量時(shí)不常見。應(yīng)牢記，癲癇患者用此藥有增加癲癇發(fā)作頻率的可能性。

【禁忌】

對(duì)利福平、異煙肼有過(guò)敏史者禁用。

【注意事項(xiàng)】

1．本品任一成份均可致肝功能損害，用藥期間應(yīng)注意檢查肝功能。

利福平：肝功能受損患者僅在必須時(shí)才服用本品，且應(yīng)在嚴(yán)密醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)下謹(jǐn)慎用藥，密切監(jiān)測(cè)肝功能特別是ALT和AST，在治療前應(yīng)檢查肝功，然后，治療期間每2～4 周復(fù)查一次，如有肝細(xì)胞受損征象出現(xiàn)，應(yīng)立即停用利福平。

某些病例在利福平治療早期，由于利福平和膽紅素在肝細(xì)胞水平上競(jìng)爭(zhēng)排泄通道，可發(fā)生高膽紅素血癥。個(gè)別報(bào)道認(rèn)為膽紅素和/或轉(zhuǎn)氨酶中度增高本身并不是中斷治療的指征。然而，重復(fù)檢測(cè)仍增高者。應(yīng)結(jié)合病人臨床情況考慮停藥。

因?yàn)槔Ｆ介g歇治療（每周給藥少于2～3次）有發(fā)生免疫反應(yīng)的可能性（見不良反應(yīng)），應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，并告誡病人注意避免間斷服藥。

利福平有誘導(dǎo)肝酶包括γ-氨基乙酰丙酸合成酶的特性、有用利福平治療發(fā)生卟啉癥惡化的個(gè)案報(bào)道。

異煙肼：慢性肝病或嚴(yán)重腎功能不全患者服用異煙肼應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝、腎功能，有時(shí)異煙肼治療可發(fā)生嚴(yán)重甚至是致死性藥物性肝炎、在治療幾個(gè)月后也可發(fā)生。發(fā)生肝炎的危險(xiǎn)性與年齡相關(guān)，因此，應(yīng)監(jiān)測(cè)肝炎的前驅(qū)癥狀如疲乏無(wú)力、全身不適、食欲不振、惡心和嘔吐等。如有上述癥狀出現(xiàn)或檢測(cè)到提示肝細(xì)胞受損的征象，應(yīng)立即停藥，因繼續(xù)用藥可引起更嚴(yán)重的肝損害。

2．有精神病或癲癇病史者慎用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

利福平：在嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，大劑量應(yīng)用利福平有致畸胎作用，在妊娠婦女中，尚未進(jìn)行過(guò)與利福平相關(guān)的臨床試驗(yàn)。

妊娠最后幾周服用本品，可致產(chǎn)后母嬰出血，用維生素K可糾正。

異煙肼：有報(bào)道在大鼠和兔的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，如在妊娠期服用異煙肼，可影響胚胎發(fā)育。雖然在哺乳動(dòng)物（小白鼠、大鼠和兔）的生殖研究中尚未發(fā)現(xiàn)異煙肼相關(guān)的先天性發(fā)育異常。

利福平/異煙肼的復(fù)合制劑異福片：除非認(rèn)為用藥對(duì)患者利益明顯大于可能對(duì)胎兒帶來(lái)的危險(xiǎn)性時(shí)，才用于妊娠期婦女，因利福平和異煙肼可通過(guò)胎盤，并可進(jìn)入乳汁，因此，接受本品治療的婦女應(yīng)停止哺乳。除非醫(yī)生認(rèn)為對(duì)病人的益處大于潛在的對(duì)嬰兒的危險(xiǎn)。

【兒童用藥】

目前尚缺乏詳細(xì)的研究資料。

【老年用藥】

目前尚缺乏詳細(xì)的研究資料。

【藥物相互作用】

利福平：有誘導(dǎo)肝臟酶的特性，可降低包括抗凝血藥、腎上腺皮質(zhì)激素、環(huán)胞菌素、洋地黃制劑、奎尼丁、口服避孕藥、口服降糖藥、氨苯砜、麻醉藥和止痛藥等藥物的活性。利福平可降低同時(shí)服用的美沙酮、巴比妥、安定、異博定、β受體阻滯劑、降脂乙酯、孕激素、雙異丙吡胺、慢心律、茶堿、氯霉素和抗驚厥藥的藥效。如上述藥物與利福平同服，可能需調(diào)整這些藥物的劑量。在利福平治療期間，建議采用口服避孕藥的婦女改用其他非激素節(jié)育法。此外，抗酸劑影響利福平的吸收。

曾報(bào)道，氟烷（Halothane）與利福平同服會(huì)增加兩藥的肝毒性；酮康唑與本品同服，可減低二者的血藥濃度，如患者有用藥指征時(shí)，應(yīng)根據(jù)情況調(diào)整劑量。

利福平治療劑量可抑制血清葉酸和維生素B12的標(biāo)準(zhǔn)微生物學(xué)測(cè)定，BSP和血清膽紅素的一過(guò)性增高也曾有報(bào)道，因此，應(yīng)在清晨口服利福平前作上述實(shí)驗(yàn)檢查。

異煙肼：可減少苯妥英鈉的排泄，從而增強(qiáng)其效應(yīng)，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整抗驚厥藥的劑量，與異煙肼相關(guān)的藥物性肝炎的較高發(fā)病率可能與酗酒（每天喝酒）有關(guān)，老年人或營(yíng)養(yǎng)不良患者用異煙肼治療時(shí)應(yīng)注意需補(bǔ)充維生素B6。

【藥物過(guò)量】

本品若過(guò)量服用，應(yīng)立即停用藥物，洗胃，并采用對(duì)癥處理措施（包括血液透析等）。

【藥理毒理】

藥理作用

本品為抗結(jié)核藥，是由異煙肼和利福平組成的復(fù)方制劑。已有研究證實(shí)，異煙肼和利福平在治療水平上，對(duì)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的結(jié)核分枝桿菌均有抗菌活性。

作用機(jī)理：利福平通過(guò)抑制敏感的結(jié)核分枝桿菌的RNA聚合酶，尤其是通過(guò)與細(xì)菌的RNA聚合酶的相互作用達(dá)到抗菌作用，但是對(duì)哺乳類動(dòng)物無(wú)抑制作用。異煙肼通過(guò)抑制結(jié)核桿菌的結(jié)核環(huán)脂酸的生物合成，從而影響結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的合成。

毒理研究

目前尚無(wú)異煙肼和利福平復(fù)方的遺傳、生殖毒性和致癌性研究資料，各單藥的毒理研究可參考以下相關(guān)資料。

利福平：

遺傳毒性：在細(xì)菌、果蠅或鼠的研究中，未發(fā)現(xiàn)本品有致突變作用；人淋巴細(xì)胞的染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陰性，但在進(jìn)行本品的全血細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)染色體斷裂增多。

生殖毒性：嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本品在大劑量時(shí)有致畸胎作用。

致癌性：目前尚無(wú)有關(guān)本品人長(zhǎng)期應(yīng)用具有潛在致癌性的報(bào)道，臨床報(bào)道有幾例患者服用本品后肺癌生長(zhǎng)加快，但是其與藥物的相關(guān)性尚未確定。以人日用平均2~10倍的劑量給予小鼠60周，可觀察到雌性動(dòng)物肝癌發(fā)生率增加，但在雄性小鼠和其它品系的小鼠或兔中未發(fā)現(xiàn)致癌作用。

其他：多項(xiàng)研究提示，本品對(duì)家兔、大鼠、小鼠、豚鼠和人體有潛在免疫抑制作用。

異煙肼：

遺傳毒性：尚未見研究報(bào)道。

生殖毒性：在妊娠大鼠和兔的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，本品可引起胚胎死亡。

致癌性：已有報(bào)道，異煙肼可誘發(fā)多種小鼠肺部腫瘤。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

據(jù)國(guó)外研究資料介紹：

利福平：胃腸道吸收迅速，在正常成人和兒童中其血峰水平個(gè)體間差異較大，按每公斤體重10 毫克劑量空腹口服，約2～4 小時(shí)達(dá)血峰濃度（10μg/ml），如與食物同服可減少其吸收。

正常人口服本品600 毫克，藥物半衰期約3 小時(shí)，若口服900 毫克，則半衰期增至5.1小時(shí)，重復(fù)給藥，其半衰期縮短，平均值約為2～3小時(shí)，每天口服本品600毫克，腎衰患者藥物半衰期無(wú)明顯增加，無(wú)需作劑量調(diào)整。當(dāng)與異煙肼同服時(shí)，利福平的半衰期可能縮短。

利福平吸收后，由膽汁迅速排出，并有腸肝循環(huán)產(chǎn)生。利福平代謝為去乙?；x物，約6 小時(shí)后，膽汁中利福平幾乎均以去乙酰基代謝物形式存在。其代謝產(chǎn)物仍有抗菌活性，去乙?；蓽p少腸道重吸收，并有利于排出。本品劑量的30%從尿中排出，其中1/2為原形。

本品體內(nèi)分布廣，吸收后以有效濃度分布于全身各臟器和體液包括腦脊液中，其蛋白結(jié)合率為80%，大多數(shù)未結(jié)合的藥物并不離子化，自由地彌散到組織中。

異煙肼：口服后1～2小時(shí)達(dá)血峰濃度，6小時(shí)內(nèi)血藥濃度下降<50%。本品吸收后迅速分布到全身體液（腦脊液、胸水和腹水）、組織、各臟器和排泄物（唾液、痰和糞便）中。本品可通過(guò)胎盤屏障，也可進(jìn)入乳汁，乳汁中的藥物濃度與血藥濃度相當(dāng)。24小時(shí)后，口服量的50%～70%由尿中排出。

異煙肼主要以乙酰化和水解形式代謝。人體對(duì)異煙肼的乙酰化速率受遺傳基因的控制，約50%的黑人和歐洲人屬慢代謝型，大多數(shù)亞洲人屬快代謝型。口服大劑量異煙肼的成人，有時(shí)可發(fā)生維生素B6缺乏，可能是異煙肼與磷酸吡哆醇競(jìng)爭(zhēng)脫色氨酸酶所致。

正常志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，異福片的二種組成成份無(wú)論是以各自劑量同時(shí)服用還是以異福片形式服用，其生物利用度相仿。

國(guó)內(nèi)研究結(jié)果與國(guó)外研究結(jié)果基本一致。

【貯藏】

遮光，密封，在干燥處保存。

【包裝】

鋁塑泡罩包裝，15片/板，復(fù)合膜包裝，2板/袋，紙盒包裝，1袋/盒；

鋁塑泡罩包裝，15片/板，復(fù)合膜包裝，2板/袋，紙盒包裝，2袋/盒；

鋁塑泡罩包裝，12片/板，復(fù)合膜包裝，5板/袋，紙盒包裝，1袋/盒。

【有效期】

24個(gè)月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】